Parla il prof . Andrea Antinori, Direttore Dipartimento Clinico e Ricerca Malattie Infettive dell’Inmi Spallanzani di Roma. Negli ultimi 20 anni  l’innovazione nel campo degli antivirali è stata straordinaria”. “Raggiunto l’obiettivo della cronicizzazione della malattia, ora si è arrivati ad una singola compressa e gli effetti collaterali sono stati mitigati.” “La diagnosi tardiva interessa purtroppo ancora il 40-60% dei casi”

 

Di Giulio Terzi

 

 

Al centro dell’attenzione dell’opinione pubblica c’è ancora la pandemia da Covid ma la comunità scientifica si confronta e studia altri fronti nell’universo delle malattie infettive. Dalla tubercolosi, alle nuove patologie emergenti all’Hiv, uscito da tempo dai radar dei media. Eppure è una sfida che la ricerca sta vincendo. Ne parliamo con il prof Andrea Antinori, Direttore Dipartimento Clinico e Ricerca Malattie Infettive dell’Inmi Spallanzani di Roma

 

La terapia dell’infezione da HIV ha fatto segnare grandi successi negli anni precedenti, abbiamo ulteriori progressi in questo settore?

Negli ultimi 20 anni l’innovazione nel campo dei farmaci antivirali è stata straordinaria, e gli antiretrovirali forse hanno segnato più di ogni altra classe terapeutica questo successo della scienza. E’ stato raggiunto l’obbiettivo della cronicizzazione della malattia da HIV. Un successo insperato, se pensiamo a cosa era l’AIDS fino alla fine del secolo scorso. Sono state introdotte classi e farmaci nuovi, sempre più potenti e sicuri, si è passati da più di 10 pillole al giorno in più somministrazioni alla singola compressa, gli effetti collaterali sono stati via via mitigati, l’aderenza alle terapie (grande problema per tutte le terapie croniche) è migliorata in modo sostanziale. I benefici a livello di popolazione sono stati evidenti, con efficacia clinica superiore al 95% e un’attesa di vita molto vicina a quella della popolazione non infetta.

 

Quali sono le caratteristiche delle nuove terapie attualmente in uso?

La combinazione di tre farmaci rimane lo standard della terapia, specie per l’inizio del trattamento. I nuovi regimi sono in genere basati sulla classe degli inibitori delle integresi virali, classe ormai dominante, per altissima efficacia, migliore sicurezza, e per la capacità di non generare resistenza in caso di fallimento, quella che viene definita, con termine tecnico, “barriera genetica”. La potenza e la barriera genetica elevate di questa classe hanno consentito anche di sperimentare con successo regimi a due farmaci, soprattutto nelle strategie di semplificazione del regime una volta raggiunto l’obbiettivo della soppressione virale. Eliminare uno dei farmaci dalla combinazione, in una prospettiva di “life span”, rappresenta un fattore di risparmio di potenziali tossicità a lungo termine.

 

L’efficacia è elevata in tutti i pazienti? Abbiamo persone più vulnerabili che rispondono meno alla terapia?

Nonostante il successo delle nuove terapie sia molto alto nella media della popolazione, esistono alcune condizioni che possono determinare una efficacia minore, con un conseguente rischio di fallimento. Oltre alla bassa aderenza alla terapia, la più importante è la diagnosi tardiva. Una quota ancora considerevole di persone arriva alla diagnosi di HIV tardi, quando il virus ha già potuto, in anni di infezione misconosciuta, arrecare danni al sistema immunitario. La diagnosi tardiva interessa purtroppo ancora il 40-60% delle nuove diagnosi. Malattia più avanzata significa, oltre che deficit immunitario, anche cariche virali nel sangue molto elevate, con conseguente rischio di non completo successo terapeutico. I nuovi regimi farmacologici sono molto potenti e risultano efficaci anche in queste condizioni limite, ma con una minore probabilità di successo e tempi di risposta più lunghi.

 

Abbiamo nuovi farmaci all’orizzonte? E’ ancora possibile migliorare un armamentario terapeutico così potente e sicuro?

Le ricerche farmacologiche si stanno concentrando sia sui meccanismi di azione, individuando nuove classi terapeutiche, sia sul profilo farmacocinetico degli antivirali, per prolungare l’intervallo di dose. Oggi lo standard rimane la singola compressa assunta per via orale una volta al giorno. Tuttavia, molta della ricerca e dello sviluppo di molecole si sta concentrando sui farmaci long-acting. Sono farmaci a lento rilascio, somministrati in genere per via iniettiva (intramuscolare), che hanno persistenze nel sangue e nei tessuti molto più lunghe dei famaci comuni. La tecnica delle nanoparticelle ha consentito di arrivare a intervalli di 1-2 mesi tra una dose e l’altra. E con nuove tecnologie si può arrivare anche a 6 mesi e oltre. Si stanno progettando tecniche di impianto sottocutaneo a lento rilascio, come per alcuni anticoncezionali. Queste caratteristiche stanno rivoluzionando l’approccio alla terapia. In analogia con altri campi della medicina (vedi ad esempio la psichiatria) si passa, nel malato cronico, da un approccio orale quotidiano a uno intramuscolare con cicli molto più lunghi. I vantaggi in termini di aderenza e di soddisfazione per il paziente sono evidenti. Le nuove schedule iniettive bimestrali cambiano, oltre che la quotidianità e lo stile di vita delle persone in trattamento (ci si affranca dal vincolo della pillola quotidiana), anche la organizzazione degli ambulatori HIV. Le nuove terapie iniettive devono infatti essere somministrate in ospedale, da infermieri esperti, con una tecnica intramuscolare particolare che arrivi in profondità. Questo comporta nuove agende di programmazione e monitoraggio, che vanno seguite accuratamente, per evitare ritardi nelle somministrazioni che potrebbero portare al fallimento del regime.

 

Quali nuovi farmaci sono impiegati in queste nuove strategie iniettive?

Ne abbiamo già i primi due a disposizione per uso clinico, il cabotegravir, che è un nuovo inibitore delle integresi virali di seconda generazione, e la rilpivirina, farmaco già utilizzato da alcuni anni per via orale, che è ora possibile avere anche nella forma farmaceutica iniettabile long-acting. Ma nuovi farmaci stanno arrivando all’orizzonte. Abbiamo diverse molecole già nella fase 3 di sperimentazione e altre in fase 1-2 o preclinica. Il lenacapavir ad esempio, è un prototipo di farmaco di nuova generazione. Meccanismo di azione diverso (è un inibitore del capside virale), è disponibile in forma iniettiva con intervalli di dose che potrebbero andare anche oltre i due mesi. E’ un farmaco, visto il target di azione diverso, attivo anche sugli isolati virali resistenti ad altre classi, ma il profilo di efficacia e sicurezza lo posizionano bene anche nel paziente che deve iniziare la terapia.

 

In quale fase della malattia abbiamo le novità terapeutiche più interessanti?

Un grosso sforzo la ricerca farmaceutica lo ha fatto nel campo dell’infezione da HIV da virus multi-resistente. La multiresistenza a più di una delle classi di antiretrovirali tradizionali è un fenomeno per fortuna oggi raro (<5% della popolazione in trattamento), ma quando presente espone il paziente a rischi molto alti: fallimento virologico, deplezione immunitaria e comparsa di complicanze cliniche legate alla progressione della malattia. Questo target di popolazione rappresenta quindi un obbiettivo prioritario per lo sviluppo di nuove molecole attive anche nei confronti dei ceppi virali resistenti. Farmaci come la doravirina (nuovo inibitore non-nucleosidico della trascrittasi inversa), il fostemsavir (farmaco inibitore dell’attacco virale alla cellula), l’ibalizumab (anticorpo monoclonale che interferisce con il legame del virus con il recettore CD4 dei linfociti), il già citato lenacapavir, l’islatravir (inibiyore della trascrittasi invesa e della traslocazione virale), sono tutti farmaci potenzialmente attivi nei confronti del virus multiresistente, e possono consentire di comporre regimi con efficacia mai vista finora in queste difficili condizioni di trattamento. Tutte queste terapie sono disponibili allo Spallanzani, per uso sperimentale o clinico corrente.

 

Possiamo immaginare una frontiera ulteriore da esplorare nel campo della terapia anti-HIV?

Tutto quello che abbiamo fino a oggi con i farmaci a disposizione e i nuovi farmaci che stanno arrivando, serve a consolidare il risultato della cronicizzazione della malattia, intervenendo per ottimizzare l’efficacia anche nelle condizioni più difficili. Non cambiano però la prospettiva del trattamento, che è quella del controllo a lungo termine della replicazione virale, ma non quello della cura o eradicazione virale. Anche con farmaci di questa potenza, se sospendiamo il trattamento, nel giro di poche settimane il virus, liberato dalla pressione farmacologica, riemerge dai serbatoi cellulari in cui era annidato, e riprende a replicare e a infettare e distruggere cellule e ad attaccare il sistema immunitario. Lo scenario successivo e la grande sfida da ingaggiare è quella della eradicazione, la eliminazione del virus dai serbatoi. Per questo non bastano i farmaci antiretrovirali, che agiscono sul virus che replica ma non su quello che riposa nelle cellule, integrato nel DNA umano. Tali strategie di eradicazione e di cura funzionale sono in una fase ancora sperimentale, e la ricerca di base aggiunge ogni giorno pezzi di ricerca per colmare le lacune che ancora ci dividono da questo ultimo grande risultato. Un risultato che i 38 milioni di persone infette da HIV nel mondo aspettano da sempre, essere liberati da una infezione che non abbandona più l’organismo dal momento del contagio. E’ la sfida più grande, quella che va oltre l’attuale straordinario risultato della cronicizzazione. Una delle grandi barriere da abbattere nella ricerca sulle malattie virali.